Excel在临床药物动力学中的应用

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资源作者:于广华
资源来源:盐城市卫生学校
资源内容概述:电子表格处理系统Excel是具有强大的数据处理及管理、图表绘制和打印等功能的软件,该系统操作简单,提供数据的动态显示和报告,数据分析工作直观,可以方便地用于临床药物动力学

Excel在临床药物动力学中的应用主要包含的内容:

临床药物动力学研中,血药浓度的计算、药动学参数的求解、给药方案的设计、数据设计及组织管理、绘制图表等,需要进行大量而繁琐的数据处理、绘制各式图形。国内药动学处理软件如3987等,图形与MS Word等字处理软件不兼容,图形也不丰富。电子表格处理系统Microsoft Excel 97 for Windows是具有强大的数据处理及管理、图表绘制和打印等功能的软件,该系统操作简单,提供数据的动态显示和报告,数据分析工作直观,图表与Word等字处理软件兼容性好,能相互切换,可以方便地用于临床药物动力学研究的数据处理、论文撰写等。

1、数据计算及统计

Excel可进行药物含量、血药浓度、血浆蛋白结合率等计算,由于Excel具有动态数据显示和链接功能,在重复计算时只需修改有关数据,即显示计算结果,无需重复操作。如用“窗体”工具创建有关数据控制按钮,则可使计算更加直观、生动且方便。

应用 Excel提供的平均值(AVERAGE)、样本标准偏差(STDEV)、F检验(FTEST)、T检验(TTEST)、卡方检验(CHITEST)等统计函数以及斜率(SLOPE)、截距(INTER-CEPT)、回归参数(LINEST)、相关系数(CORREL)、回归标准偏差(STEYX)等回归函数或“分析工具库”,方便地进行数据的统计和回归处理,还可以用Excel自函数定义功能编制专用函数。

2、绘制图表

Excel可制作剂量-效应曲线、血药浓度经时曲线、药物效应-时间曲线(如“XY散点图”)以及数据统计图等图表。图表中的各个对象均可编辑加工,数据变化时图表亦自动更新。增加“趋势线”可对曲线拟合,预测曲线趋势,编辑坐标轴,实现对数曲线、半对数曲线的转换,观察曲线的形态变化。ExceI绘制的曲线平滑,并能将图形、文字与表格混排,制作出图文并茂的数据分析报告。

3、药动学参数计算和模型拟合

以口服给药数据为例进行计算,启动Excel97(中文版),输入时间t(h或min)、血药浓度C(g·ml-1)等数据,建立工作表。单元格B4中输入公式:“=LN(B3)”,计算血药浓度的对数值。使用“图表向导”工具或“插入”菜单中的“图表”命令,分别绘制C-t曲线图和LnC-t曲线“XY散点图”,由LnC-t曲线图判断,该例经18h后LnC与t呈线性,即为尾段直线。

使用“分析工具库”中的“回归”工具,对尾段直线进行回归分析并根据汇总输出的相关系数、残差平方和、标准偏差检验回归精度,亦可用回归参数函数LINEST计算。或在单元格C5、E5和G5中分别用斜率函数(SLOPE)、截距函数(INTERCEPT)、相关系数函数(CORREL)和回归标准差(STEYX)等直接计算尾段直线方程,数据区域为(H4:;L4,H2:L2)。

尾段直线相外推线上的浓度C外为“=EXP[TREND($B$4:$L$4,B2:L2)]”,残数浓度C残为“=B6-B3”。制作LnC残-t曲线图,并对LnC残与t回归分析,数据区域为(B8:H8,B2:H2)。如呈线性,则按口服一室模型处理消除速度常数K、生物半衰期t1/2、吸收速度常数ka、表观分布容积Vd等参数的计算公式如下:

K=ABS(C5) t1/2=LN(2)/B11

Ka=ABS(C9) Vd=F11*H1*Fl/(F11-B11)*EXP(E5)

根据求出的参数计算血药浓度的理论值C理,将其复制到C-t曲线中,即对C-t曲线进行拟合,观察拟合效果。

如进行多室模型的处理,则需将残数曲线进一步分解,继续以外推线上相应的浓度-时间值减去残数浓度值,得到第二组残数浓度-时间值,因此可将血药浓度曲线分解为各别的指数成分。根据分解的各线性的回归精度和经计算的残差平方和、拟合度、AIC值以及C理对C-t曲线的拟合,判断分解的准确性和可靠性及模型的类型。

4、计算溶出释放参数

临床药动学研究中,有时也需要观察片剂、胶囊剂等的质量而做溶出试验。利用绘制累积释药百分率曲线图,建立单指数模型或威布尔(Weibull)分布模型,将数据进行对数性变换等计算,经回归输出判断数据处理精度,求得形状参数、位置参数和时滞,再用Excel提供的WEIBULL函数及“单变量求解”命令或公式计算T0.30,T0.50,T0.90和Td等溶出释放参数。

5、设计给药方案

一般给药方案的制订需求算出剂量与给药间隔,根据房室模型的血药浓度方程,可用Excel依参数法、血药浓度测定法等进行设计。由血药浓度方程可计算出在某一时间的血药浓度,如用“单变量求解”工具,在“目标植”框中输入血药浓度,即可求出达到欲达到该浓度所需时间或剂量。

使用“模拟运算表”可求出在一系列时间的血药浓度值,观察剂量、参数、给药间隔等变化时血药浓度的变化(只能有2个变量同时变化)。如要观察多个变量(最多包含32个)的改变,则采用“方案管理器”工具。根据这些分析,确定最佳剂量、最佳给药间隔。对于复杂的、含限定条件的给药方案设计,可用“规划求解”工具,根据输入的血药浓度方程或给药方案公式和限定条件进行求解,产生相应的报告结果。

利用Excel绘制血药浓度经时曲图,可观察血药浓度的稳态、峰时、峰浓度及谷浓度。当血药浓度、参数或剂量等改变时,曲线图亦自动更新,所以可用“窗体”工具设计参数、剂量、给药间隔等的微调项按钮或滚动条,对其进行调节,能观察血药浓度曲线的动态变化,对评价与设计给药方案极为直观方便。

6、建立药动学数据库

Excel可建立界面直观的二维药动学数据库,并能与Lotus1-2-3、Dbase、Oracle等系统共享数据。使用“排序”、“记录单”、“筛选”、“分类汇总”以及“数据透视表”等命令或数据库函数可进行数据的组织管理,便于分析研究,存在计算关系的数据可用“审核”命令来追踪显示。

将Excel所建立的文件制成模板,在以后再次使用时直接调用该模板。对于需反复进行的操作,可运用“宏”功能,将操作中的一系列过程记录下来,作为程序多次调用,从而避免频繁的操作。如利用Excel提供的VBA语言编程,开发出功能强大、操作简单的临床药物动力学软件系统。

7、应用举例

Rohatagis等人用Excel5.0及其分析工具库研究了内源性氢化可的松与外源性皮质醇竞血浆蛋白的结合,精确地估算了活性皮质醇游离浓度Abdallah HY等人应用Excel进行了生物等效性和生物利用度拟合的研究,试验表明该程序使用简便,结果精确:Piotrovsky VK用Excel拟合了华法令和间羟叔丁肾上腺素的间接药动学-药效学模型的效应-时间数据,获得的参数与文献报告值相近。

Delboy H利用Ms Excel开发了l-3室开放模型和非线性模型的最优化拟合软件;Joel l. Usanky等人利用Excel自定义函数功能,编制了Cmax,tmax,Elim Rate Constant,Half-life,AUCo-t,AUCo-inf,AUMCo-t和AUMCo-inf 8个药动学专用函数,如同Excel的函数一样使用,用于计算最大峰浓度、达峰时间、消除速度常数、生物半衰期、血药浓度曲线下的面积等参数等;Charles Minto等人编制了药动学的专用系统PKPD. Tools.for.Exce. with.XLMEM,用加载宏PKPD.XLA和自定义专用函数计算药动学参数、预测血药浓度变化、设计给药方案等,使用十分方便,这些程序可从因特网上下载,供免费使用。

参考文献:

[1] Gibaldi MP著,朱家壁译.药物动力学[M].第2版.北京:科学出版社,1987.406

[2] 于广华,徐平.用Excel97程序计算溶出释放参数[J].中国医院药学杂志,1999,19(4):237

[3] Rohatagis, Hochhaus G,Mollmann H, et al. Pharmacokinetic interaction between endogenous cortisol and exogenous corticosteroids[J]. Pharmazie,1995,50(9):610

[4] Abdallah HY,Ludden TM.A spreadsheet program for simulation of bioequitvalence and bioavailablity studies[J].Comput Biol Med,1995,25(3):349

[5] piotrovsky VK. indirect pharmacodynamic iesponse models do not require any parmetric pharmacokinetic model to be fitted to effect-time data[J].Methods Flnd Exp Clin Phamacol,1997,19 (10):723

[6] Delboy H. A non-linear fitting program in pharmacokinetics with microsoft excel spreadsheet[J].Int J Biomed Comput,1994,37 (1):1

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